Adriana Nora Romero: Médica anestesióloga del Hosp. Narciso López, Lanús (Prov. Buenos Aires)
Cristina D.Acosta: Médica anestesióloga del Hosp. Zonal Virgen del Carmen, Zárate (Prov. Buenos Aires)
Miguel Ángel Paladino: Director del Curso de Farmacología a Distancia de la FAAAAR.
Dirección Postal: Yerbal 450 9º A, (1405) Buenos Aires
E-mail: paladino@ciudad.com.ar


Introducción

Los progresos en el campo de las drogas anestésicas se basan en el desarrollo de nuevas sustancias o en la utilización de grupo de drogas conocidas con distintas dosis, nuevas combinaciones o pequeñas modificaciones en su formula química que varían básicamente la farmacocinética o alteran la relación entre efectos adversos-utilidad. Desde no hace pocos años la investigación se encaminó a buscar drogas con sitios de acción distinto, fruto de la búsqueda de nuevos receptores y mejor conocimiento de sus estructuras químicas. Este camino ha permitido encontrar nuevas drogas para viejas necesidades. Dentro de los nuevos receptores estudiados se encuentran las alfa₂ agonistas. Su uso como analgésicos en el período peroperatorio todavía no ha tenido la difusión que a nuestro parecer merece. Posiblemente la falta de interés de los laboratorios productores de la clonidina, el alfa₂ más usado, es una de las causas principales. La aparición en el mercado mundial de una nueva droga, la dexmedetomidina, posiblemente aumente la difusión de las bondades de este grupo de drogas. Los estudios de las alfa₂ siguen y se está experimentando un nuevo fármaco del grupo, la MPV-2426. Esta droga presenta la particularidad de la disociación del efecto analgésico y el sedante.¹

Es por ello que este Comité creyó conveniente realizar una revisión sobre la dexmedetomidina.

Los agonistas alfa₂ adrenérgicos han sido utilizados en la práctica médica por sus propiedades antihipertensivas y descongestivas nasales. Desde hace dos décadas son centro de interés en anestesiología por sus propiedades sedantes y analgésicas, porque disminuyen los requerimientos anestésicos y brindan estabilidad hemodinámica peroperatoria. La premedicación con agonistas alfa₂ como la clonidina produce sedación y ansiolisis comparable a la producida por las benzodiacepinas; sin embargo, la administración preoperatoria de clonidina no retrasa la recuperación anestésica. La administración de agonistas alfa₂ disminuye los requerimientos de drogas inductoras endovenosas, de agentes inhalatorios y opioides. La ansiolisis, sedación, hipnosis y disminución de los requerimientos de los anestésicos se deben a la activación de receptores alfa₂, subtipo A a nivel del locus coeruleus.^2,3

La dexmedetomidina es un nuevo agente agonista alfa₂ superselectivo (1600:1 alfa₂ / alfa₁ respectivamente), siete veces más potente que la clonidina (droga patrón de este grupo). Tiene acción sobre receptores no adrenérgicos con afinidad por compuestos imidazólicos, a través de los cuales ejerce parte de sus acciones como protección ante la isquemia cerebral, modificaciones en el flujo sanguíneo cerebral y algunas de sus acciones cardiovasculares.^2-5

La dexmedetomidina produce una gama de efectos tales como:⁶

1. Facilitación de la hipnosis.
2. Analgesia con importante bloqueo neurovegetativo (con estabilidad hemodinámica aun como respuesta inmediata postinfusión).
3. Disminución de la CAM en asociación con agentes inhalatorios.
4. Disminución de los requerimientos anestésicos.
5. Disminución de la PIO.

Mecanismos de acción. Clasificación de receptores alfa₂

Estas drogas ejercen su efecto agonista sobre receptores alfa₂.
Estudios recientes muestran una nueva visión acerca de su distribución y su acción, como ser (Tabla I)

• a. Su indistinta localización en la pre o postsinapsis.
• b.Posibilidad de ejercer efectos excitatorios o inhibitorios per se, activando distintos segundos mensajeros.

Las investigaciones en biogenética permitieron la identificación de tres subtipos: alfa₂ A, alfa₂ B, alfa₂ C, y su localización genética con la siguiente nomenclatura: alfa₂ C2, alfa₂ C4, correspondiéndose los números 2 y 4 con los cromosomas 2 y 4 respectivamente.^5,7

La activación de los segundos mensajeros involucra la estimulación de proteínas fijadoras de nucleótidos de Guanidina (Prot Gi), la cual inhibe a la adenilciclasa, determinando bajos niveles de AMPc (Figura 1). Se piensa que la reducción en las concentraciones de AMPc media la mayoría de los efectos celulares de la activación de estos receptores adrenérgicos, por alterar la actividad de la proteinquinasa, el grado de fosforilación proteínica y la inhibición de las vías del Ca⁺⁺ sensibles al voltaje; observándose la poca incidencia que presentan estas disminuciones sobre la estimulación de la agregación plaquetaria ejercida por parte de los agonistas alfa₂ adrenérgicos, adquiriendo importancia sobre esta función el intercambio de la bomba Na⁺ /H⁺.

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Figura1: Esquema de la unión agonista-receptor y segundo mensajero

En cuanto al efecto inhibitorio neuronal, se traduce en un aumento de la conductancia iónica al K⁺, hiperpolarizando la célula con la liberación del neurotransmisor. Este mecanismo determina los efectos ansiolíticos, hipnóticos, de potenciación de los anestésicos inhalatorios y disminución del tono simpático.


La dexmedetomidina presenta, como ya dijimos, una selectividad alfa₂ / alfa₁ de 1600:1 vs la clonidina 300:1.


¿Qué utilidad tiene esto?


Se sabe que la gran selectividad ofrece beneficios cuando existe oposición en las acciones de los receptores involucrados, por ejemplo, la producción de anestesia en el locus coeruleus (sedación-anestesia), y no así cuando la activación de los receptores sinergizan el efecto. El efecto terapéutico buscado y los efectos adversos generados que son propios están en función de la relación dosis/reacción, biocuantificándose así el agonismo total de la dexmedetomidina sobre los receptores.^2,7 (Tabla II)

Tabla II Agonistas y antagonistas alfa2.Tomada de Gómez L3)
	Agonistas	Antagonistas
alfa2 alfa1	Dexmedetomidina	Atipamezol
	Guanfacina	Idazoxan
	Clonidina	Yohimbina
	Oximetazolina	Fentolamina
	Adrenalina	Prazosín
	Noradrenalina
	Fenilefrina	Prazosín

Modificaciones químicas

La dexmedetomidina es el d- isómero activo de la metomidina, otra alfa₂. Es un derivado imidazólico más lipofílico que su antecesor y que la clonidina. Comparte las mismas acciones farmacológicas que éstos pero con mayor especificidad. Tiene una mayor actividad intrínseca que la clonidina y se comporta como un agonista completo en varios modelos farmacocinéticos, donde la clonidina se comporta como agonista parcial.

Farmacocinética

El perfil farmacocinético observado por Dick y col.⁷ puntualiza:

• a. La dexmedetomidina no mantiene una cinética lineal entre su concentración plasmática en la biofase y sus efectos, mostrando una acción bifásica entre efectos centrales y periféricos.
• b.La liposolubilidad de la dexmedetomidina es mayor con respecto a las otras drogas de su grupo (clonidina > oximetazolina); esta propiedad le permite atravesar la barrera hematoencefálica y ejercer sus efectos centrales.^2,6
• c. Su clearence plasmático es cercano a 0,5 l/min, que representa aproximadamente la mitad del flujo sanguíneo hepático (parámetro que la asemeja al fentanilo).^7,8
• d.La vida media es de alrededor de 2 a 2,5 hs.^7,8
• e. La dosis estimada es de 0,5 a 3 mg/kg.
• f. La biodisponibilidad por vía intramuscular es del 70-80%. El pico de acción por vía intramuscular es aproximadamente a los 15 min.⁹
• g.Una dosis de dexmedetomidina durante los primeros 5 min de administración en infusión rápida o en bolo incrementa la PAM y disminuye la frecuencia cardíaca; en cambio, la inyección IM en el Deltoides muestra mayor estabilidad hemodinámica durante los primeros 15 min comparada con la postinfusión endovenosa.^2,3,7-9
• h.La variación se apoya en el hecho de que la absorción IM es rápida, alcanzando un pico plasmático de 0,8 + 0.27 mg/ml, siendo éste menor que el obtenido durante el mismo tiempo de infusión continua.
• i. El volumen de distribución de la droga es relativamente amplio, con un modelo farmacocinético tricompartimental comparable al del fentanilo, a través del cual puede interpretarse el punto anterior.
• j. La vía intravenosa en bolo tiene un perfil cinético similar a la clonidina.(Tabla III)

Efectos farmacológicos

Efectos hemodinámicos

El efecto estabilizante hemodinámico durante la cirugía es sin duda, a nuestro criterio, el efecto más beneficioso de la premedicación y uso de las alfa₂ agonistas. Este efecto es mediado por inhibición de la liberación de noradrenalina y adrenalina de la médula adrenal. Este aspecto es preponderante en los pacientes de mayor riesgo. La hipotensión y bradicardia no controlada son los efectos adversos más importantes que deben ser previstos o tratados adecuadamente.¹⁰

Los distintos trabajos mostraron una acción bifásica de la droga sobre la PAM y la frecuencia cardíaca en la infusión EV y en bolo vs la vía IM, utilizándose 2 mg/kg de dexmedetomidina.^2,5,7,11

Dick y Maze⁸ determinaron que en los primeros 5 min de infusión, la MAP aumentó un 22% mientras que la frecuencia cardíaca disminuyó un 27% de los niveles basales preestablecidos. Luego de las 4 hs de infusión, los valores de la PAM disminuyeron un 20% y los de la frecuencia cardíaca un 5% (similar a lo observado con clonidina), disminuyendo la eficacia y siendo necesaria una nueva dosis. ^4,10,12

Cabe tener en cuenta que los agonistas alfa₂ presentan (Tabla IV):

La administración IM de la dexmedetomidina no manifiesta estas alteraciones hemodinámicas, proponiéndose que la absorción de esta vía es rápida pero con un pico plasmático menor que el obtenido durante los primeros 5 min de infusión con la misma dosis.⁹

La dexmedotimidina a 10 mg/kg (dosis altas) reduce un 30% el flujo sanguíneo cerebral, posiblemente por aumento de la resistencia vascular a través de los receptores alfa₂ postsinápticos. No afecta el consumo cerebral de oxígeno. La disminución de la CAM de los agentes inhalatorios hace interesante su uso en neurocirugía a dosis de 1 a 2 mg/kg.^9,11

Efectos antiarrítmicos

La hipertonía vagal interviene en el efecto antiarrítmico de los agonistas alfa₂ adrenérgicos como protectores de las arritmias por halotano y bupivacaína.^2,3,5

Efectos simpaticolíticos

Los efectos simpaticolíticos de la dexmedetomidina disminuyen la respuesta a la injuria quirúrgica con la reducción de los niveles de norepinefrina, sin observarse depresión miocárdica.

Esta propiedad propondría su uso en el tratamiento del IAM o en los síndromes de abstinencia a drogas psicotrópicas como los opioides y la cocaína.^2,5,7,10-12

Efectos respiratorios

La administración sistémica de alfa₂ adrenérgicos produce un efecto de depresión respiratoria mínimo o casi nulo en animales y en humanos. La dexmedetomidina potencia la depresión respiratoria en asociación con isofluorano en perros, cuando se mantienen las dosis de isofluorano sin tener en cuenta que la asociación dexmedetomidinaisofluorano disminuye los requerimientos de este último para alcanzar el plano deseado (manteniendo iguales planos anestésicos con isofluorano solo vs dexmedetomidinaisofluorano, el impulso respiratorio no es afectado e incluso mejora con esta última).^2,4,5

Efectos hormonales

Disminuye la liberación de hormonas adrenocorticotropas (ACTH) inducidas por estrés.^2,5

Estimula la liberación de STH. Disminuye la liberación de aminas biógenas por mecanismos centrales y periféricos (en planos periféricos acciona receptores presinápticos autoinhibidores presinápticos alfa₂ adrenérgicos para la liberación de estas hormonas). Inhibe la liberación de insulina actuando sobre las células de los islotes pancreáticos.²

Disminuye la posibilidad de tórax leñoso producido por opioides.^2,5,13


Sedación e hipnosis

La dexmedetomidina administrada por vía intramuscular 60 min antes de la inducción mostró:

• Una excelente sedación y ansiolisis.
• Disminución importante de las respuestas hemodiná- micas a la intubación traqueal.^2,4

Recientes estudios sugieren que el locus coeruleus es el punto anatómico clave a través del cual los agonistas alfa₂ median las acciones hipnótico-anestésicas en la premedicación anestésica.^6,7

Scheinin y col.¹⁴ sugieren una dosis de 2,5 mg/kg de dexmedetomidina 60 min antes de la inducción anestésica, reduciéndose al mínimo los reflejos a la intubación traqueal en comparación con otras drogas

¿Por qué debería un agonista alfa₂ causar hipnosis o potenciar agentes anestésicos?

La acción sedativa de este compuesto es por acción directa en el mencionado locus coeruleus, que es el centro encargado del control del estado de la conciencia y la percepción sensorial, inhibiendo allí la descarga neuronal.

¿Existe un sustrato neural común que permita estas acciones?

La dexmedetomidina interactuará con receptores adrenérgicos alfa₂ pre y postsinápticos para disminuir el tono simpático central. Su efecto hipnótico está mayormente causado por la depresión de la función en el LC, el principal núcleo adrenérgico en el cerebro. Existe evidencia que demuestra que el LC es un sitio importante para el control del sueño, atención, memoria, analgesia y función autonómica. En la rata, la destrucción de este núcleo produce un estado de narcolepsia y disminuye la CAM de halotano en un 30-40%.^16,17

El locus coeruleus contiene una gran variedad de neurotransmisores y tiene una alta concentración de receptores de glutamato, acetilcolina, opioides y benzodiacepinas, así como también los agonistas alfa₂. La evidencia de que el LC mediatiza algunos efectos anestésicos es circunstancial, pero precisa:

• Los agonistas de los receptores GABA, opioides y alfa₂ adrenérgicos son todos inhibitorios cuando se inyectan en el locus coeruleus. Todas estas drogas tienen propiedades hipnóticas y todas ellas reducen los requerimientos de anestésicos volátiles.^15-17
• Los agonistas de los receptores de acetilcolina y glutamato son excitatorios en el locus coeruleus y los antagonistas de estos receptores son hipnóticos.
• La escopolamina y otros anticolinérgicos centrales producen sedación e hipnosis.
• Los anestésicos tales como la ketamina y la fenciclidina (.polvo del ángel.) son antagonistas del glutamato.
• Se ha demostrado que los antagonistas experimentales del glutamato producen somnolencia y potencian el tiopental, la ketamina y el halotano.^16-19
• Existe evidencia de que ciertos efectos del glutamato son mediatizados por el óxido nítrico (NO) y ahora se ha demostrado que la inhibición de la sintetasa de NO disminuye la CAM del halotano.

Es posible que los más recientes agentes que afectan específicamente la neurotransmisión del glutamato o la síntesis del óxido nítrico encuentren finalmente su lugar como anestésicos endovenosos.

Efectos analgésicos

Estos compuestos producen analgesia a nivel central (encéfalo y tallo encefálico) al activar los sistemas inhibitorios descendentes que van a la médula espinal, disminuir los niveles de sustancia P e hiperpolarizar las neuronas del asta dorsal.

Estudios clínicos han demostrado analgesia postoperatoria por el uso de dexmedetomidina y de clonidina epidural e intrarraquídea.

La inyección EV rápida permite una analgesia con rápido comienzo de acción sumada a sedación, disminución de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca.^5,12,20

Efectos anestésicos

La dexmedetomidina disminuye los requerimientos de anestésicos inhalatorios y EV por su acción sobre los receptores alfa₂ adrenérgicos centrales. Este efecto se ha observado en asociación con opiáceos, BZD e inductores anestésicos (TPS, etc.).^17,18 En contraposición, las drogas con agonismo alfa₁ central incrementan los requerimientos anestésicos.^5,11

Disminuye los requerimientos de TPS (probablemente por disminución del gasto cardíaco y del flujo sanguíneo regional) y de anestésicos inhalatorios (por acción directa sobre los receptores alfa₂ centrales.¹⁸

Disminuye la MAC del isofluorano en un 47%, modula la acción del halotano sobre la homeostasis cardiovascular.^12,16,17

La combinación con fentanilo mitiga los incrementos de la presión arterial media y de la frecuencia cardíaca, permitiendo que la intubación traqueal tenga mayor estabilidad hemodinámica comparada con la combinación con midazolam.¹⁷

Esta droga presenta un antagonista competitivo: el atipamezole (actúa sobre receptores alfa₂). Los trabajos realizados por Scheinin¹⁴ concluyen que este compuesto antagoniza los efectos de sedación y simpaticolisis con una dosis EV de 150 mg/ml (cabe aclarar que la dexmedetomidina y su antagonista presentan una vida media y un clearence plasmático muy aproximados).^19,20

En animales, la dexmedetomidina produce una marcada potenciación de los efectos analgésicos del opioide y del hipnótico de la benzodiacepina, y reduce la CAM de halotano.^16,19

El efecto economizador de halotano de la dexmedetomidina es mediado por un mecanismo alfa₂ postsináptico específico. La bradicardia e hipotensión producidas por esta droga a dosis terapéuticas pueden limitar su aceptación clínica. Sin embargo, sus efectos sedantes y cardiovasculares pueden revertirse rápidamente, como ya dijimos, por el antagonista alfa₂ específico atipamezole.


Indicaciones^{5,8,11,15-18,20-23}

• Premedicación (MAP).
• Como suplemento analgésico transoperatorio.
• Como analgesia postoperatoria.
• En los bloqueos regionales como coadyuvante de los anestésicos locales.

Presenta eficacia analgésica sobre los receptores alfa₂ adrenérgicos periféricos para el tratamiento del dolor neuropático.^13,22

La dexmedetomidina y la clonidina no afectan la quimiotaxis, la fagocitosis ni la producción de anión superóxido de los neutrófilos humanos; por lo tanto, estas drogas no necesitan especial cuidado de su uso en pacientes neutropénicos, con infecciones, sépticos o con procesos inflamatorios agudos.^21,22


Efectos colaterales

En la actualidad se halla en uso en algunos países en las unidades de terapia intensiva.

En infusiones rápidas o en bolo produce, como se comentó anteriormente, aumento de la PAM y bradicardia, pudiéndose tratar o prevenir esta última con atropina o glicopirrolato. Disminuye la concentración plasmática de noradrenalina. Puede reducir la excreción de orina.²⁴

La sedación también puede ser un efecto indeseable cuando no se lo desea

Los alfa₂ estimulan los impulsos parasimpáticos, aumentando el tono vagal. La sequedad bucal puede ser una sensación molesta, sobre todo cuando se asocia con anticolinérgicos. La bradicardia e hipotensión son dosis y estado previos del paciente dependiente. Pacientes con disminución de la volemia o estados de vasodilatación predisponen a la hipotensión. La importancia y magnitud de la bradicardia y la hipotensión va a depender de la forma de utilización y la capacidad de prever la aparición de estos efectos colaterales. Se deberá valorar la relación riesgo- beneficio en cada paciente.


Conclusiones

Es importante resaltar la función de coadyuvante de los alfa₂ en la anestesia general balanceada por disminuir los requerimientos de otras drogas anestésicas tanto inductoras como inhalatorias.

La dexmedetomidina cobraría importancia en el manejo anestesiológico debido a su capacidad de producir sedación, ansiolisis y analgesia sin depresión respiratoria y con estabilidad hemodinámica. Cabe destacar, también, que la estabilidad hemodinámica junto a la estabilidad adrenérgica mediada por su acción simpaticolítica son importantes para su indicación en pacientes críticos y cardiópatas. Otros beneficios adicionales son la disminución de los reflejos de la intubación traqueal, de la salivación y la disminución de la presión intraocular, así como su acción atenuante en la rigidez muscular de los opiáceos. Estos compuestos no intervienen en la síntesis, liberación y almacenamiento, metabolismo de neurotransmisores, como tampoco muestran efecto bloqueante sobre los receptores; lo cual tiene importancia en la reversión de sus efectos adversos más destacables: hipotensión y bradicardia, que pueden ser mediados por drogas vasoactivas o por un antagonista específico alfa₂.

De todas estas acciones queda bien manifiesta la potencial aplicación de estas nuevas drogas como drogas útiles en la premedicación, en el mantenimiento anestésico o como alternativa del tratamiento del dolor peroperatorio.

La utilización de este tipo de drogas es prometedora; posiblemente con su uso intensivo en anestesiología se podrá valorar el impacto real en nuestra práctica diaria.